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irbesartan ATTENZIONE: tossicità fetale &Toro; Quando viene rilevata la gravidanza, interrompere Irbesartan appena possibile. &Toro; I farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina possono causare lesioni e morte del feto in via di sviluppo. Vedere [vedi avvertenze e precauzioni (5.1)]. Indicazioni e impiego di Irbesartan 1.1 Ipertensione Irbesartan sono indicati per il trattamento di ipertensione, di abbassare la pressione sanguigna. L'abbassamento della pressione arteriosa riduce il rischio di cardiovascolari fatali e non-fatali eventi (CV), soprattutto ictus e infarto del miocardio. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati di farmaci antipertensivi tra una vasta gamma di classi farmacologiche tra cui questo farmaco. Controllo di alta pressione sanguigna dovrebbe essere parte di una gestione completa rischio cardiovascolare, tra cui, se del caso, il controllo dei lipidi, la gestione del diabete, la terapia antitrombotica, la cessazione del fumo, esercizio fisico, e l'assunzione di sodio limitato. Molti pazienti richiedono più di 1 farmaco per raggiungere gli obiettivi di pressione sanguigna. Per consigli specifici su obiettivi e di gestione, vedere pubblicato linee guida, come quelle della pressione sanguigna alta Nazionale Education Program & rsquo; s Joint National Committee on Prevention, Detection, valutazione e il trattamento di alta pressione sanguigna (JNC). Numerosi farmaci antiipertensivi, da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione, hanno dimostrato in studi randomizzati e controllati per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare, e si può concludere che si tratta di riduzione della pressione del sangue, e non qualche altra proprietà farmacologica i farmaci, che è in gran parte responsabile di quei benefici. Il più grande e costante beneficio di outcome cardiovascolare è stata una riduzione del rischio di ictus, ma riduzioni di infarto miocardico e di mortalità cardiovascolare anche essere stato visto regolarmente. sistolica elevata o pressione diastolica cause aumento del rischio cardiovascolare, e l'aumento del rischio assoluto per mmHg è superiore alle più alte pressioni sanguigne, in modo che anche modeste riduzioni di ipertensione severa in grado di fornire notevoli benefici. riduzione del rischio relativo di riduzione della pressione sanguigna è simile tra le popolazioni con diversi rischio assoluto, in modo che il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti che sono a più alto indipendenti rischio di loro ipertensione (ad esempio, i pazienti con diabete o iperlipidemia), e tali pazienti ci si aspetterebbe di beneficiare di un trattamento più aggressivo per un obiettivo pressione sanguigna più bassa. Alcuni farmaci antipertensivi hanno effetti della pressione sanguigna più piccoli (come monoterapia) in pazienti di razza nera, e molti farmaci antipertensivi avere indicazioni e gli effetti (ad esempio su angina, insufficienza cardiaca, o nefropatia diabetica) approvati supplementari. Queste considerazioni possono Guida alla scelta della terapia. Irbesartan possono essere usati da soli o in combinazione con altri agenti antipertensivi. Nefropatia nel tipo 2 pazienti diabetici Irbesartan sono indicati per il trattamento della nefropatia diabetica nei pazienti con diabete di tipo 2 e ipertensione, una creatinina sierica e proteinuria (superiore a 300 mg / die). In questa popolazione, Irbesartan riduce la velocità di progressione della nefropatia, come misurato dal verificarsi di raddoppio della creatinina sierica o malattia renale allo stadio terminale (necessità di dialisi o il trapianto renale) [vedere Studi clinici (14.2)]. Irbesartan Dosaggio e somministrazione considerazioni generali Irbesartan può essere somministrato con altri farmaci antiipertensivi e con o senza cibo. Ipertensione La dose iniziale raccomandata di compresse irbesartan è di 150 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata ad una dose massima di 300 mg una volta al giorno come necessario per controllare la pressione arteriosa [vedi studi clinici (14.1)]. Nefropatia nel tipo 2 pazienti diabetici La dose raccomandata è di 300 mg una volta al giorno [vedere Studi clinici (14.2)]. Dose di regolazione in Volume e sale impoverita pazienti La dose iniziale raccomandata è di 75 mg una volta al giorno in pazienti con deplezione del volume intravascolare o di sale (ad esempio pazienti trattati energicamente con diuretici o in emodialisi) [vedere avvertenze e precauzioni (5.2)]. Forme di dosaggio e punti di forza Irbesartan USP 75 mg sono disponibili come colore da bianco a bianco, biconvesse, di forma ovale, con impresso & lsquo; 447 & rsquo; da un lato e & lsquo; C & rsquo; su altri. Irbesartan USP 150 mg sono disponibili come bianco a biancastro, biconvesse, di forma ovale, con impresso & lsquo; 448 & rsquo; da un lato e & lsquo; C & rsquo; su altri. Irbesartan USP 300 mg sono disponibili come bianco a biancastro, biconvesse, di forma ovale, con impresso & lsquo; 449 & rsquo; da un lato e & lsquo; C & rsquo; su altri. CONTROINDICAZIONI Irbesartan è controindicato nei pazienti che sono ipersensibili a qualsiasi componente di questo prodotto. Non co-amministrare aliskiren con Irbesartan nei pazienti con diabete. AVVERTENZE E PRECAUZIONI Tossicità fetale L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta fetale e morbilità neonatale e morte. oligoidramnios risultanti possono essere associati a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti negativi neonatali comprendono ipoplasia del cranio, anuria, ipotensione, insufficienza renale, e la morte. Quando viene rilevata la gravidanza, interrompere Irbesartan il più presto possibile [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.1)]. L'ipotensione in Volume - o sale depleti pazienti Nei pazienti con un sistema renina-angiotensina attivato, come volume - o pazienti di sale-impoverito (ad esempio quelli in trattamento con alte dosi di diuretici), ipotensione sintomatica può verificarsi dopo l'inizializzazione del trattamento con Irbesartan. volume corretto o deplezione di sale prima della somministrazione di Irbesartan o utilizzare una dose iniziale più bassa [vedere Dosaggio e somministrazione (2.4)]. Funzionalità renale compromessa I cambiamenti della funzione renale inclusa l'insufficienza renale acuta possono essere causati da farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina. I pazienti la cui funzione renale può dipendere in parte l'attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio pazienti con stenosi dell'arteria renale, malattia renale cronica, grave insufficienza cardiaca, o deplezione di volume) possono essere particolarmente a rischio di sviluppare insufficienza renale acuta o morte irbesartan. Monitorare la funzionalità renale periodicamente in questi pazienti. Considerare ritenuta alla fonte o la sospensione della terapia in pazienti che sviluppano una clinicamente significativa diminuzione della funzione renale in Irbesartan [vedere Interazioni con altri farmaci (7.3)]. REAZIONI AVVERSE I seguenti importanti reazioni avverse sono descritte in altre parti del etichettatura: L'ipotensione in Volume - o pazienti Salt-impoverito [vedere avvertenze e precauzioni (5.2)] Clinical Trials Experience Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Le informazioni negative reazione da studi clinici, tuttavia, forniscono una base per identificare gli eventi avversi che sembrano essere correlati al consumo di droga e per i tassi approssimano. Irbesartan è stato valutato per la sicurezza in più di 4300 pazienti con ipertensione e circa 5000 soggetti globali. Questa esperienza include 1303 pazienti trattati per oltre 6 mesi e 407 pazienti per 1 anno o più. In studi clinici controllati con placebo, le seguenti reazioni avverse sono state riportate in almeno l'1% dei pazienti trattati con Irbesartan (n = 1965) e ad una maggiore incidenza rispetto al placebo (n = 641), ad esclusione di quelli troppo generale per essere informativo e di quelli non ragionevolmente associato all'uso di farmaco perché sono stati associati con la condizione da trattare o sono molto comuni nella popolazione trattata, comprendono: diarrea (3% vs 2%), dispepsia / pirosi (2% vs 1%), e affaticamento (4% vs 3%). uso Irbesartan non è stato associato ad una maggiore incidenza di tosse secca, come è tipicamente associato con l'uso ACE-inibitore. In studi controllati con placebo, l'incidenza di tosse nei pazienti trattati con irbesartan è stato del 2,8% contro il 2,7% nei pazienti trattati con placebo. Nefropatia nel tipo 2 pazienti diabetici Iperkaliemia: Nella Irbesartan nefropatia diabetica Trial (IDNT) (proteinuria & ge; 900 mg / die, e la creatinina sierica che vanno 1,0-3,0 mg / dL), la percentuale di pazienti con potassio & gt; 6 mEq / L è stata del 18,6% nel gruppo irbesartan contro il 6,0% nel gruppo placebo. Le interruzioni per iperkaliemia nel gruppo irbesartan sono stati 2,1% contro il 0,4% nel gruppo placebo. In IDNT, le reazioni avverse sono state simili a quelli osservati nei pazienti con ipertensione con l'eccezione di una maggiore incidenza di sintomi ortostatica, che si sono verificati più frequentemente nel Irbesartan rispetto al gruppo placebo: capogiri (10,2% vs 6,0%), vertigine ortostatica (5,4% vs 2,7%) e ipotensione ortostatica (5,4% vs 3,2%). Post-Marketing Experience Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Irbesartan. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Orticaria; angioedema (che coinvolge gonfiore del viso, delle labbra, della faringe, e / o della lingua); aumento dei test di funzionalità epatica; ittero; epatite; iperkaliemia; trombocitopenia; aumento della CPK; tinitus. Interazioni farmacologiche Agenti aumento di potassio sierico La somministrazione concomitante di Irbesartan con altri farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio possono causare iperkaliemia, talvolta gravi. Monitorare potassio sierico in tali pazienti. Litio Aumenti delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicità del litio sono stati riportati con l'uso concomitante di Irbesartan e litio. Monitorare i livelli di litio in pazienti trattati con Irbesartan e litio. Farmaci non-steroidei anti-infiammatori (FANS) Compresi selettivi cicloossigenasi-2 inibitori (inibitori COX-2) Nei pazienti che sono anziani, volume-impoverito (compresi quelli in terapia diuretica), o con la funzione compromessa renale, la somministrazione concomitante di FANS, tra cui selettivi della COX-2 inibitori, con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (compresi Irbesartan) può provocare un peggioramento della la funzione renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta. Questi effetti sono generalmente reversibili. Monitorare la funzionalità renale periodicamente nei pazienti sottoposti a terapia Irbesartan e FANS. L'effetto antipertensivo di antagonisti del recettore dell'angiotensina II, tra cui Irbesartan, può essere attenuato da FANS, tra cui selettivi della COX-2 inibitori. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina (RAS) Doppio blocco del RAS con antagonisti del recettore dell'angiotensina, ACE-inibitori, o aliskiren è associato ad un aumentato rischio di ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. La maggior parte dei pazienti trattati con la combinazione di due inibitori RAS non ottengono alcun beneficio aggiuntivo rispetto alla monoterapia. In generale, evitare l'uso combinato di inibitori RAS. Strettamente monitorare la pressione arteriosa, la funzione renale ed elettroliti nei pazienti in Irbesartan e altri agenti che influenzano la RAS. Non co-amministrare aliskiren con Irbesartan nei pazienti con diabete. Evitare l'uso di aliskiren con Irbesartan nei pazienti con insufficienza renale (GFR & lt; 60 mL / min). USO IN popolazioni specifiche Gravidanza Gravidanza categoria D L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta fetale e morbilità neonatale e morte. oligoidramnios risultanti possono essere associati a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti negativi neonatali comprendono ipoplasia del cranio, anuria, ipotensione, insufficienza renale, e la morte. Quando viene rilevata la gravidanza, interrompere Irbesartan appena possibile. Questi risultati negativi sono di solito associati con l'uso di questi farmaci nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. La maggior parte degli studi epidemiologici che esaminano le anomalie fetali dopo l'esposizione ad un uso antipertensivi nel primo trimestre non hanno farmaci distinti che agiscono sul sistema renina-angiotensina da altri agenti antipertensivi. Una gestione adeguata di ipertensione materna durante la gravidanza è importante per ottimizzare i risultati sia per la madre e per il feto. Nel caso insolito che non vi è adeguata alternativa alla terapia con farmaci che colpiscono il sistema renina-angiotensina per un determinato paziente, informare la madre del potenziale rischio per il feto. Effettuare esami ecografici seriali per valutare l'ambiente intra-amniotico. Se si osserva oligoidramnios, interrompere Irbesartan, a meno che non è considerato salvavita per la madre. test fetale può essere opportuno, in base alla settimana di gravidanza. I pazienti ei medici devono essere consapevoli, tuttavia, che oligoidramnios non possono essere visualizzati fino a dopo il feto ha subito lesioni irreversibili. Osservare da vicino i bambini con storie di esposizione in utero a Irbesartan per ipotensione, oliguria e iperkaliemia [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.4)]. Irbesartan attraversa la placenta nel ratto e nel coniglio. In ratte gravide dato Irbesartan a dosi superiori alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD), feti hanno mostrato un'aumentata incidenza di renale della pelvi, idrouretere e / o assenza di papilla renale. edema sottocutaneo è verificato anche nei feti a dosi circa 4 volte la MRHD (sulla base di superficie corporea). Queste anomalie si è verificato quando ratte gravide ricevuto Irbesartan attraverso giorno 20 di gestazione, ma non quando farmaco è stato fermato sulla gestazione giorno 15. Gli effetti osservati sono da ritenersi effetti tardivi gestazionale del farmaco. conigli in gravidanza dato dosi orali di Irbesartan equivalente a 1,5 volte la MRHD sperimentato un alto tasso di mortalità materna e l'aborto. femmine superstiti hanno avuto un leggero aumento dei riassorbimenti precoci e una corrispondente diminuzione feti vivi [vedere non clinico Tossicologia (13.2)]. La radioattività era presente nel feto ratto e nel coniglio durante la tarda gestazione e nel latte di ratto in seguito dosi orali di radioattivo Irbesartan. Le madri che allattano Non è noto se l'irbesartan venga escreto nel latte umano, ma Irbesartan o qualche metabolita di Irbesartan è secreto a bassa concentrazione nel latte di ratti in allattamento. A causa del rischio potenziale di effetti negativi sul lattante, interrompere l'allattamento o interrompere Irbesartan. uso pediatrico Nei neonati con storie di esposizione in utero ad un antagonista del recettore dell'angiotensina II osservare per ipotensione, oliguria e iperkaliemia. Se si verifica oliguria, sostenere la pressione sanguigna e perfusione renale. trasfusione di Exchange o la dialisi può essere richiesto come mezzo di inversione ipotensione e / o sostituendo la funzione renale disordinato. Irbesartan, in uno studio con una dose di fino a 4,5 mg / kg / die, una volta al giorno, non appariva per abbassare la pressione del sangue in modo efficace in pazienti pediatrici dai 6 ai 16 anni. Irbesartan non è stato studiato nei pazienti pediatrici con meno di 6 anni. Usa Geriatric Di 4925 soggetti trattati con Irbesartan in studi clinici controllati di ipertensione, 911 (18,5%) sono stati 65 anni e oltre, mentre 150 (3,0%) sono stati 75 anni e oltre. Non sono state osservate differenze complessive di efficacia o di sicurezza tra questi soggetti e soggetti più giovani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa. [Vedi Farmacologia Clinica (12.3) e gli studi clinici (14.1).] SOVRADOSAGGIO Non sono disponibili dati sul sovradosaggio nell'uomo. Tuttavia, dosi giornaliere di 900 mg per 8 settimane sono stati ben tollerati. Le più probabili manifestazioni del sovradosaggio dovrebbero essere ipotensione e tachicardia; bradicardia potrebbe verificarsi anche da sovradosaggio. Irbesartan non viene rimosso per emodialisi. Acuta studi di tossicità per via orale con Irbesartan in topi e ratti indicati dosi letali acuta sono stati superiori a 2000 mg / kg, circa il 25- e 50 volte la MRHD (300 mg) su base mg / m 2, rispettivamente. DESCRIZIONE Irbesartan USP è un recettore dell'angiotensina II (AT 1 sottotipo) antagonista. Irbesartan USP è un composto non-peptide, chimicamente descritto come un 2-butil-3- [p - (o -1 H - tetrazol-5-ylphenyl) benzil] -1,3-diazaspiro [4.4] non-1-en -4-one. La sua formula empirica è C 25 H 28 N 6 O, e la formula di struttura: Irbesartan USP è una polvere cristallina di colore bianco con un peso molecolare di 428,5. È un composto polare con un coefficiente di ripartizione (ottanolo / acqua) di 10,1 a pH di 7,4. Irbesartan USP è leggermente solubile in alcool e cloruro di metilene e praticamente insolubile in acqua. Irbesartan compresse USP sono disponibili per la somministrazione orale di compresse non divisibili contenenti 75 mg, 150 mg o 300 mg di Irbesartan USP. ingredienti inattivi sono: biossido di silicio colloidale, croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina e amido pregelatinizzato. FARMACOLOGIA CLINICA Meccanismo di azione L'angiotensina II è un potente vasocostrittore formato da angiotensina I in una reazione catalizzata da enzima di conversione dell'angiotensina (ACE, chininasi II). L'angiotensina II è l'ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina, e un componente importante nella fisiopatologia dell'ipertensione. Inoltre stimola la secrezione di aldosterone dalla corteccia surrenale. blocchi irbesartan il vasocostrittore e aldosterone-secernenti effetti di angiotensina II legandosi selettivamente al recettore AT1 dell'angiotensina II presente in molti tessuti (muscolo esempio liscia vascolare, ghiandola surrenale). Vi è anche un recettore AT 2 in molti tessuti, ma non è coinvolta nell'omeostasi cardiovascolare. Irbesartan è un antagonista competitivo specifico di AT 1 recettori con una affinità molto maggiore (più di 8500 volte) per il recettore AT1 che per il recettore AT2 e nessuna attività agonista. Il blocco del recettore AT1 rimuove il feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione di renina, ma l'aumento di attività della renina plasmatica con conseguente e angiotensina II circolante non superare gli effetti della Irbesartan sulla pressione sanguigna. L'irbesartan non inibisce l'ACE o renina o influenzare altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere coinvolti nella regolazione cardiovascolare della pressione arteriosa e l'omeostasi del sodio. farmacodinamica In soggetti sani, singole dosi orali Irbesartan fino a 300 mg una inibizione dose-dipendente del effetto pressorio di infusioni di angiotensin II. Inibizione era completa (100%) 4 ore dopo dosi orali di 150 mg o 300 mg e parziale inibizione è stata mantenuta per 24 ore (60% e 40% a 300 mg e 150 mg, rispettivamente). Nei pazienti ipertesi, l'angiotensina II inibizione del recettore dopo somministrazione cronica di Irbesartan provoca un 1,5 a 2 volte aumento della concentrazione plasmatica di angiotensina II e una da 2 a 3 volte aumento dei livelli plasmatici di renina. Le concentrazioni plasmatiche di aldosterone in generale declino in seguito alla somministrazione Irbesartan, ma i livelli sierici di potassio non sono influenzati in modo significativo alle dosi raccomandate. Nei pazienti ipertesi, dosi orali croniche di Irbesartan (fino a 300 mg) non ha avuto effetto sulla velocità di filtrazione glomerulare, il flusso plasmatico renale, o frazione di filtrazione. In diversi studi di dose in pazienti ipertesi, non ci sono stati effetti clinicamente importanti sulla trigliceridi a digiuno, colesterolo totale, colesterolo HDL, o concentrazioni di glucosio a digiuno. Non vi è stato alcun effetto di acido urico sierico durante la somministrazione orale cronica, e nessun effetto uricosurico. farmacocinetica L'assorbimento orale di Irbesartan è rapido e completo con una biodisponibilità assoluta media del 60% al 80%. Dopo somministrazione orale di Irbesartan, le concentrazioni plasmatiche di picco di Irbesartan sono raggiunti in 1,5 a 2 ore dopo la somministrazione. Il cibo non influenza la biodisponibilità di Irbesartan. Irbesartan mostra una farmacocinetica lineare nell'ambito delle dosi terapeutiche. Irbesartan è del 90% legato alle proteine sieriche (principalmente all'albumina e & alfa; 1 glicoproteina - acido) con un legame trascurabile ai componenti cellulari del sangue. Il volume medio di distribuzione è di 53 a 93 litri. Studi condotti su animali indicano che radiomarcato Irbesartan attraversa debolmente la barriera emato-encefalica e la placenta. Irbesartan è escreto nel latte di ratti in allattamento. plasmatica totale e renale sono nella gamma di 157 al 176 mL / min e 3.0 3,5 mL / min, rispettivamente. L'eliminazione emivita terminale di irbesartan in media da 11 a 15 ore. Le concentrazioni di steady-state vengono raggiunte entro 3 giorni. ridotto accumulo di irbesartan (& lt; 20%) viene osservato nel plasma dopo ripetute dosaggio una volta al giorno e non è clinicamente rilevante. Irbesartan è un agente attivo per via orale che non richiede biotrasformazione in una forma attiva. Irbesartan viene metabolizzato tramite glucuronoconiugazione e ossidazione. Dopo somministrazione orale o endovenosa di 14 C-marcato Irbesartan, oltre l'80% della radioattività plasmatica rilevata è attribuibile a invariato Irbesartan. Il metabolita circolante primario è il inattiva Irbesartan glucuronoconiugato (circa il 6%). I metaboliti ossidativi rimanenti non aggiungono sensibilmente a Irbesartan & rsquo; s attività farmacologica. Studi in vitro indicano Irbesartan viene ossidato prevalentemente dal CYP2C9; metabolismo dal CYP3A4 è trascurabile. Irbesartan ei suoi metaboliti vengono escreti con entrambe le vie biliari e renali. In seguito a somministrazione orale o endovenosa di 14 C-marcato Irbesartan, circa il 20% della radioattività viene recuperata nelle urine e il resto con le feci, come Irbesartan o Irbesartan glucuronide. Nessuna differenza legate al sesso nella farmacocinetica si osservano in anziani sani (età 65-80 anni) o nei giovani sani (età 18-40 anni) dei soggetti. In studi di pazienti ipertesi, non vi è alcuna differenza di sesso a metà-vita o di accumulo, ma si osservano concentrazioni plasmatiche di irbesartan leggermente superiori nelle femmine (11% -44%). Nessun aggiustamento del dosaggio legata al sesso è necessaria. Nei soggetti anziani (età 65-80 anni), l'eliminazione Irbesartan emivita non è significativamente alterata, ma i valori AUC e la Cmax sono circa il 20% al 50% maggiore rispetto ai soggetti giovani (età 18-40 anni). Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti anziani. Nei soggetti sani neri, I valori di AUC sono circa superiore al 25% dei bianchi; non vi è alcuna differenza nei valori di C max. La farmacocinetica di irbesartan non risultano alterati in pazienti con insufficienza renale o in pazienti in emodialisi. Irbesartan non viene rimosso per emodialisi. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con lieve a grave insufficienza renale a meno che un paziente con insufficienza renale è anche il volume impoverito [vedere avvertenze e precauzioni (5.2) e Dosaggio e somministrazione (2.4)]. La farmacocinetica di Irbesartan in seguito a somministrazione orale ripetuta non sono influenzati in modo significativo nei pazienti con lieve o moderata cirrosi epatica. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con insufficienza epatica. Studi in vitro dimostrano una significativa inibizione della formazione di metaboliti Irbesartan ossidati con le note del citocromo CYP 2C9 substrati / inibitori sulphenazole, tolbutamide e nifedipina. Tuttavia, negli studi clinici le conseguenze delle concomitante Irbesartan sulla farmacodinamica di warfarin erano trascurabili. Sulla base dei dati in vitro, senza interazione è attesa con farmaci il cui metabolismo dipende da isoenzimi del citocromo P450 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1 o 3A4. In studi separati di pazienti che hanno ricevuto dosi di warfarin, idroclorotiazide, o digossina manutenzione, somministrazione Irbesartan per 7 giorni non ha alcun effetto sulla farmacodinamica di warfarin (tempo di protrombina) o farmacocinetica della digossina. La farmacocinetica di irbesartan non sono influenzati dalla somministrazione concomitante di nifedipina o idroclorotiazide. TOSSICOLOGIA non clinici Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Nessuna evidenza di cancerogenicità è stata osservata quando Irbesartan è stato somministrato a dosaggi fino a 500/1000 mg / kg / die (maschi / femmine, rispettivamente) nei ratti e 1000 mg / kg / die nei topi per un massimo di 2 anni. Per ratti maschi e femmine, 500 mg / kg / die ha fornito un'esposizione media sistemica di Irbesartan (AUC 0-24 ore. Legato più legato) di circa 3 e 11 volte, rispettivamente, l'esposizione media sistemica nell'uomo che ricevono la dose massima raccomandata ( MRD) di 300 mg Irbesartan / giorno, mentre 1000 mg / kg / giorno (somministrato solo femmine) disponibile un'esposizione media sistemica circa 21 volte quello riportato per l'uomo, sul MRD. Per i topi maschio e femmina, 1000 mg / kg / giorno disponibile un'esposizione a Irbesartan circa 3 e 5 volte, rispettivamente l'esposizione umana a 300 mg / giorno. Irbesartan non è risultata mutagena in una batteria di test in vitro (test microbico di Ames, test di riparazione del DNA topo epatociti, V79 mammiferi cellule saggio avanti gene-mutazione). Irbesartan è risultato negativo in diversi test per l'induzione di aberrazioni cromosomiche (in vitro - human saggio dei linfociti; in vivo - mouse studio micronuclei). Irbesartan non ha avuto effetti negativi sulla fertilità o l'accoppiamento dei ratti maschi o femmine a dosaggi orali & le; 650 mg / kg / die, la dose più alta fornendo una esposizione sistemica a Irbesartan (. AUC 0-24 ore vincolata più non legati) circa 5 volte che trovato negli uomini che ricevevano MRD di 300 mg / giorno. Tossicologia e / o di Farmacologia animali Quando ratte gravide sono stati trattati con Irbesartan dal giorno 0 al giorno 20 di gestazione (dosi orali di 50 mg / kg / die, 180 mg / kg / die e 650 mg / kg / die), aumentata incidenza di renale della pelvi, idrouretere e / o assenza di papilla renale sono stati osservati nei feti a dosaggi & ge; 50 mg / kg / die (approssimativamente equivalente alla dose massima raccomandata nell'uomo [MRHD], 300 mg / die, su base della superficie corporea). edema sottocutaneo è stato osservato nei feti a dosaggi & ge; 180 mg / kg / die (circa 4 volte la MRHD su una base della superficie corporea). Poiché queste anomalie non sono stati osservati nei ratti, in cui esposizione Irbesartan (dosi orali di 50, 150, e 450 mg / kg / die) è stato limitato a giorni di gestazione 6 a 15, che sembrano riflettere effetti tardivi gestazionale del farmaco. In conigli in stato di gravidanza, dosi orali di 30 mg Irbesartan / kg / die sono stati associati con la mortalità materna e l'aborto. Sopravvivere femmine che ricevono questa dose (circa 1,5 volte la MRHD su una base della superficie corporea) hanno avuto un lieve aumento dei riassorbimenti precoci e una corrispondente diminuzione feti vivi. Irbesartan è stato trovato ad attraversare la barriera placentare in ratti e conigli. STUDI CLINICI Ipertensione Gli effetti antipertensivi di Irbesartan sono stati esaminati in 7 controllati con placebo 8 a 12 settimane studi clinici in pazienti con basale pressione diastolica di 95 a 110 mmHg. Le dosi di 1 a 900 mg sono stati inclusi in questi studi, al fine di esplorare a fondo la dose gamma di Irbesartan. Questi studi hanno permesso il confronto di regimi volta - o due volte al giorno a 150 mg / die, i confronti di picco e gli effetti della depressione, e il confronto di risposta per sesso, età e razza. Due dei sette studi clinici controllati con placebo sopra identificate hanno esaminato gli effetti antipertensivi di irbesartan e idroclorotiazide in combinazione. I 7 studi di Irbesartan monoterapia hanno incluso un totale di 1915 pazienti randomizzati a Irbesartan (1-900 mg) e 611 pazienti randomizzati a placebo. una dose giornaliera di 150 mg e 300 mg di cui statisticamente e clinicamente significative diminuzioni della pressione arteriosa sistolica e diastolica con depressione (24 ore dopo la somministrazione) effetti dopo 6 a 12 settimane di trattamento rispetto al placebo, di circa 8-10 / 5 -6 mmHg e 8-12 / 5-8 mmHg, rispettivamente. Nessun ulteriore aumento effetto è stato osservato a dosaggi superiori a 300 mg. Le relazioni dose-risposta per effetti sulla pressione sistolica e diastolica sono illustrati nelle figure 1 e 2. monosomministrazione giornaliera di dosi terapeutiche di irbesartan ha effetti di picco a circa 3 a 6 ore e, in uno studio ambulatoriale di monitoraggio della pressione arteriosa, ancora una volta circa 14 ore. Questo è stato visto sia con il dosaggio una volta al giorno e due volte al giorno. rapporti Trogolo-picco per la risposta sistolica e diastolica erano generalmente tra il 60% al 70%. In un continuo studio ambulatoriale di monitoraggio della pressione arteriosa, il dosaggio una volta al giorno con 150 mg ha dato a valle e media delle risposte 24 ore simili a quelli osservati nei pazienti trattati con la somministrazione due volte al giorno alla stessa dose giornaliera totale. In studi clinici controllati, l'aggiunta di Irbesartan a idroclorotiazide dosi di 6,25 mg, 12,5 mg o 25 mg ulteriori riduzioni prodotto dose-correlata della pressione sanguigna simili a quelli ottenuti con la stessa dose in monoterapia di Irbesartan. HCTZ ha avuto anche un effetto di circa additivo. Analisi di età, sottogruppi sesso e razza dei pazienti ha mostrato che gli uomini e le donne, ed i pazienti al di sotto di 65 anni di età, hanno avuto risposte in generale simili. Irbesartan è stato efficace nel ridurre la pressione arteriosa senza distinzione di razza, anche se l'effetto è stato un po 'meno nei neri (di solito una popolazione a basso renina). L'effetto di Irbesartan è evidente dopo la prima dose, ed è vicino al suo pieno effetto osservato a 2 settimane. Al termine di un'esposizione di 8 settimane, circa 2/3 dell'effetto antipertensivo era ancora presente una settimana dopo l'ultima dose. rebound non è stata osservata. Non c'era essenzialmente alcun cambiamento nella frequenza cardiaca media nei pazienti trattati con irbesartan in studi clinici controllati. Nefropatia nel tipo 2 pazienti diabetici L'Irbesartan nefropatia diabetica Trial (IDNT) è stato uno studio randomizzato, placebo e attivo-controllato, in doppio cieco, multicentrico condotto in tutto il mondo nel 1715 pazienti con diabete di tipo 2, l'ipertensione (SeSBP & gt; 135 mmHg o SeDBP & gt; 85 mmHg), e nefropatia (creatinina sierica 1,0 a 3,0 mg / dl nelle femmine o 1,2-3,0 mg / dl nei maschi e proteinuria & ge; 900 mg / die). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 75 mg Irbesartan, amlodipina 2,5 mg, o placebo una volta al giorno. I pazienti sono stati titolati ad una dose di Irbesartan 300 mg o amlodipina 10 mg di manutenzione, come tollerato. sono stati aggiunti agenti antipertensivi aggiuntivi (esclusi gli ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II e calcio-antagonisti) come necessario per raggiungere l'obiettivo della pressione arteriosa (& le; 135/85 o 10 mmHg di riduzione della pressione arteriosa sistolica, se superiore a 160 mmHg) per i pazienti in tutto gruppi. La popolazione in studio era 66,5% maschi, 72,9% al di sotto di 65 anni di età, e il 72% Bianco (Asia / Pacific Islander 5,0%, Nero 13,3%, ispanici 4,8%). La linea di base sistolica seduto media e pressione diastolica erano 159 mmHg e 87 mmHg, rispettivamente. I pazienti sono entrati nel processo con una creatinina sierica media di 1,7 mg / dL e significano proteinuria di 4144 mg / die. La pressione arteriosa media raggiunta è stata 142/77 mmHg per Irbesartan, 142/76 mmHg per amlodipina e 145/79 mmHg per il placebo. Complessivamente, 83,0% dei pazienti ha ricevuto la dose target di Irbesartan oltre il 50% del tempo. I pazienti sono stati seguiti per una durata media di 2,6 anni. L'endpoint composito primario era il tempo alla comparsa di uno dei seguenti eventi: raddoppio della linea di base della creatinina sierica, malattia renale allo stadio terminale (ESRD, definita da creatinina sierica & ge; 6 mg / dL, la dialisi o il trapianto renale), o morte. Il trattamento con Irbesartan ha comportato una riduzione del rischio del 20% rispetto al placebo (p = 0,0234) (vedi Figura 3 e Tabella 1). Il trattamento con Irbesartan anche ridotto il verificarsi di raddoppio della creatinina sierica sostenuta come endpoint separato (33%), ma ha avuto alcun effetto significativo sulla malattia renale all'ultimo stadio da solo e nessun effetto sulla mortalità generale (vedi tabella 1). Figura 3: IDNT: Kaplan-Meier stima di endpoint primario (raddoppio di siero creatinina, End-Stage malattia renale o mortalità per qualsiasi causa) Le percentuali di pazienti che hanno un evento durante il corso dello studio possono essere visti nella seguente Tabella 1: Tabella 1: IDNT: Componenti di primaria endpoint composito Come Fornito / stoccaggio e manipolazione Irbesartan compresse USP 75 mg sono disponibili come bianco a biancastro, biconvesse, di forma ovale, con impresso & lsquo; 447 & rsquo; da un lato e & lsquo; C & rsquo; su altri. Bottiglia di 30 di 59746-447-30 bottiglia di 90 59746-447-90 bottiglia di 500 59746-447-05 Irbesartan compresse USP 150 mg sono disponibili come bianco a biancastro, biconvesse, di forma ovale, con impresso & lsquo; 448 & rsquo; da un lato e & lsquo; C & rsquo; su altri. Bottiglia di 30 di 59746-448-30 bottiglia di 90 59746-448-90 bottiglia di 500 59746-448-05 Irbesartan compresse USP 300 mg sono disponibili come bianco a biancastro, biconvesse, di forma ovale, con impresso & lsquo; 449 & rsquo; da un lato e & lsquo; C & rsquo; su altri. Bottiglia di 30 di 59746-449-30 bottiglia di 90 59746-449-90 bottiglia di 500 59746-449-05 Conservare a 20 & deg; C a 25 & deg; C (68 & deg; F a 77 & deg; F), escursioni permesso di 15 & deg; C a 30 & deg; C (59 & deg; F a 86 & deg; C) [Cfr USP Controlled temperatura ambiente]. Per ulteriori informazioni su Irbesartan compresse USP chiamata 1-800-313-4623. Informazioni per il paziente Counseling Consigliare ai pazienti di sesso femminile in età fertile sulle conseguenze dell'esposizione a Irbesartan durante la gravidanza. Discutere le opzioni di trattamento con le donne che pianificano una gravidanza. I pazienti devono essere invitati a riferire le gravidanze a loro medici il più presto possibile. Informare i pazienti trattati con Irbesartan non utilizzare integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio senza consultare il loro fornitore di assistenza sanitaria [vedere Interazioni con altri farmaci (7.1)]. Manufacured da: Jubilant Generics limitata Roorkee - 247661, India Commercializzato da: Jubilant Cadista Pharmaceuticals Inc. Salisbury, MD 21801, Stati Uniti d'America Revisione: settembre 2016 DISPLAY PACCHETTO LABEL. PRINCIPAL Irbesartan compresse, USP
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